糖尿病時(shí)的代謝紊亂
　　高血糖是糖尿病的主要癥狀,通常認(rèn)為糖尿病是一種葡萄糖代謝紊亂的疾病.胰島素是碳水化合物、脂類(lèi)和蛋白質(zhì)代謝的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因素,糖尿病患者胰島素的相對(duì)或絕對(duì)缺乏影響許多代謝過(guò)程,胰島素缺乏的程度、并發(fā)癥的存在影響代謝紊亂的程度.那些比較嚴(yán)重的并發(fā)癥(如感染、心肌梗死等)能引起應(yīng)激反應(yīng),應(yīng)激反應(yīng)使體內(nèi)與胰島素有相反作用的激素(counter—regulatory hormones,反向調(diào)節(jié)激素)的水平升高而加重糖尿病的代謝異常.糖尿病時(shí)代謝紊亂的嚴(yán)重程度隨病情而異,可為胰島素相對(duì)缺乏時(shí)表現(xiàn)為2型糖尿病患者的輕度高血糖,或嚴(yán)重胰島素缺乏時(shí)表現(xiàn)為1型糖尿病患者的酮癥酸中毒.對(duì)糖尿病患者進(jìn)行治療,其血糖水平雖可降至正?；蚪咏Ｋ?但體內(nèi)的許多代謝過(guò)程仍可異常.
　　一、胰島素的正常分泌及其對(duì)代謝的作用
　　(一)胰島素的正常分泌
　　高血糖是糖尿病的標(biāo)志.高血糖是由于胰島素的相對(duì)或絕對(duì)缺乏導(dǎo)致葡萄糖以異常的高速率進(jìn)入循環(huán)血液或(和)葡萄糖從循環(huán)中清除速率降低所引起.
　　胰島素由胰腺的胰島B細(xì)胞合成和分泌.正常時(shí),灌注胰腺血液的葡萄糖濃度是調(diào)節(jié)B細(xì)胞分泌胰島素的最重要的因素j當(dāng)血糖升高時(shí),胰島素的分泌量可達(dá)基礎(chǔ)水平的10---20倍；當(dāng)糖負(fù)荷后血糖下降至正常水平時(shí),胰島素的分泌也迅速回復(fù)至基礎(chǔ)水平.在持續(xù)高血糖的刺激下,胰島B細(xì)胞的反應(yīng)呈雙相性.在起初為快速分泌相,即第一時(shí)相,反映B細(xì)胞貯存顆粒中胰島素的分泌,在血糖升高后3--．5 min達(dá)峰值,胰島素分泌量
　　可增加10倍,5～10 rain后胰島素分泌量下降50％.在血糖升高約15 min后,出現(xiàn)胰島素分泌的第二次增多,稱之為延緩分泌相,即第二時(shí)相,在第2～3 h達(dá)高峰并持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間,分泌速率也遠(yuǎn)大于第一時(shí)相,此時(shí)相反映了激活B細(xì)胞內(nèi)胰島素新合成和釋放過(guò)程.口服葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用明顯強(qiáng)于同劑量葡萄糖靜脈注射的刺激,口服葡萄糖除引起血糖升高和迷走神經(jīng)刺激外,葡萄糖還刺激胃腸黏膜釋放多種胃腸激素如胰升糖素樣肽-1（GLP-1)、抑胃肽(GIP)等,可加強(qiáng)高血糖刺激胰島素的分泌.許多氨基酸(給予混合氨基酸或蛋白質(zhì)餐后)有刺激胰島素分泌的作用,其中以精氨酸和賴氨酸的作用最強(qiáng),但是在血糖正常時(shí)給予氨基酸只能使胰島素的分泌少量增加,如果在血糖升高時(shí)有較高的氨基酸水平存在,可使高血糖引起的胰島素分泌成倍增加.血中脂肪酸和酮體水平顯著升高時(shí)也可促進(jìn)胰島素分泌.
　　正常人每日約分泌50 u胰島素.在兩餐間、過(guò)夜空腹或24 h禁食時(shí),胰島素有微量的基礎(chǔ)分泌,每小時(shí)0．5～1 u.正常成人空腹血漿胰島素的濃度為5～20 mu／L,進(jìn)餐后8～10 min外周血漿胰島素濃度開(kāi)始升高,30～45min到達(dá)高峰,隨后逐漸下降, 90--120min回復(fù)至基礎(chǔ)水平.
　　(二)胰島素對(duì)代謝的作用
　　胰島素主要作用于肝臟、肌肉和脂肪組織,調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂類(lèi)的代謝和貯存.胰島素有多種代謝效應(yīng),在肝臟促進(jìn)糖原合成和脂肪酸合成,抑制糖原分解、糖異生和酮體生成；在脂肪組織中則促進(jìn)甘油合成、脂肪酸合成、三酰甘油合成和膽固醇合成,抑制脂肪分解；在肌肉組織中促進(jìn)精原合成、氮基酸攝取和蛋白質(zhì)合成,抑制蛋白質(zhì)分解代謝.因而胰島素是一種多方面促進(jìn)合成代謝的激素.
　　1．胰島索對(duì)糖代謝的作用 口服葡萄糖75 g后的3 h期間,在胰島素的作用下,肝臟是處理葡萄糖的最重要的組織,由腸道吸收葡萄糖的60％在肝內(nèi)被用于合成糖原和三酰甘油.在人類(lèi),肝臟在葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪過(guò)程中的作用比脂肪組織更為重要.由腸道吸收葡萄糖的20％--25％為腦和紅細(xì)胞所利用,腦和紅細(xì)胞為非胰島素依賴組織.在胰島素的作用下,肌肉和脂肪組織處理15％左右吸收的葡萄糖.正常人餐后24 h內(nèi)血糖波動(dòng)范圍較小,血糖水平波動(dòng)的上限一般不超過(guò)7.8 mmoL／L.血糖水平的調(diào)節(jié)與血糖水平的穩(wěn)定性主要取決于肝臟對(duì)小量胰島素分泌的敏感性.在對(duì)葡萄糖負(fù)荷的處理上由于肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素水平輕度升高較不敏感,因而不像肝臟那樣重要,但在高胰島素血癥情況下,肌肉和脂肪組織在處理葡萄糖負(fù)荷上所起的作用也有助于減輕血糖水平的波動(dòng).在攝食葡萄糖或餐后,血漿胰島素水平的升高不僅促進(jìn)肝臟攝取葡萄糖和合成糖原貯存,也抑制肝臟攝取糖異生的前體(如丙氨酸,乳酸,丙酮酸,甘油)而抑制葡萄糖異生.
　　胰島素對(duì)糖代謝有多方面的影響,首先是抑制肝臟的葡萄糖輸出,這是通過(guò)抑制肝糖.原分解和抑制糖異生而達(dá)到的,其次是刺激外周組織攝取葡萄糖.在外周血胰島素相對(duì)較低的水平時(shí)就能抑制肝臟葡萄糖輸出,在正常人其半數(shù)最大抑制水平為30 mu／L左右.胰島素通過(guò)骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transportor)并激活細(xì)胞內(nèi)有關(guān)代謝酶(如糖原合成酶等)來(lái)刺激這些組織攝取葡萄糖,但要求較高的外周血胰島素水平,在正常人胰島素刺激這些組織攝取葡萄糖的半數(shù)最大刺激作用的外周血水平是約100 mu／L.胰島素也刺激這些組織氧化葡萄糖,在正常人胰島素刺激這些組織氧化葡萄糖的半數(shù)最大刺激作用的外周血水平為50 mu／L左右.
　　2．胰島素對(duì)脂類(lèi)代謝的作用 胰島素刺激脂蛋白酯酶,加速血液循環(huán)中內(nèi)、外源性三酰甘油的清除.胰島素也抑制脂肪細(xì)胞中對(duì)胰島素敏感的酯酶活性,抑制三酰甘油的水解和游離脂肪酸的釋放.胰島素抗脂肪分解所需的水平比刺激攝取葡萄糖所需的水平要低得多,在正常人胰島素半數(shù)最大抗脂肪分解作用的外周血水平為10 mu／L左右.在脂肪細(xì)胞通過(guò)胰島素作用攝取的葡萄糖大部分用于形成3-磷酸甘油,小部分用于合成脂肪酸,兩者形成三酰甘油.但通過(guò)胰島素作用合成脂肪的主要部位是在肝臟.胰島素一方面抗脂肪分解,另一方面促進(jìn)脂肪合成,可導(dǎo)致機(jī)體脂肪貯存量增加.
　　胰島素對(duì)酮體生成有顯著的抑制作用,這主要通過(guò)其強(qiáng)烈的抗脂肪分解作用和刺激脂肪酸合成,并在肝細(xì)胞線粒體肉毒堿水平抑制脂肪酸氧化來(lái)達(dá)到的.合成脂肪酸所需j的乙酰CoA主要來(lái)自葡萄糖,葡萄糖分解成丙酮酸后進(jìn)入線粒體,丙酮酸在丙酮酸脫氫酶復(fù)合體催化下氧化脫羧形成乙酰CoA,在線粒體內(nèi)乙酰CoA與草酰乙酸縮合成檸檬酸．檸檬酸通過(guò)線粒體內(nèi)膜的特異性載體進(jìn)入胞質(zhì),再在胞液中裂解釋放出乙酰CoA,胞液中的乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶的作用下羧化成丙二酰CoA后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上碳鏈紕續(xù)延長(zhǎng)合成脂肪酸.胰島素刺激肝細(xì)胞脂肪酸合成,合成脂肪酸的第一個(gè)中間產(chǎn)物丙二酰CoA對(duì)肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶有抑制作用.肉毒堿穿梭系統(tǒng)是脂肪酸氧化所必需的．脂肪酸在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體外膜上活化成脂肪酰CoA后不能直接進(jìn)入線粒體,必需在肉毒堿的參與下在線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I和Ⅱ的作用下進(jìn)入線粒體內(nèi)進(jìn)一步氧化.胰島素在刺激肝細(xì)胞合成脂肪酸的同時(shí),抑制了脂肪酸的氧化.脂肪酸氧化時(shí)形成的大量乙酰CoA是進(jìn)一步形成酮體所必需的中間代謝產(chǎn)物,胰島索通過(guò)抑制脂肪酸氧化而降低了肝臟酮體的產(chǎn)量.肝細(xì)胞缺乏活化酮體的酶而不能利用自身產(chǎn)生的酮體,只能釋放入血液循環(huán),為肝外組織(心肌、骨骼肌、腦、腎等)氧化和供能.正常時(shí)血液中僅有微量濃度的酮體,濃度低于0.5 mmol／L.在胰島素缺乏時(shí)這種抑制作用減弱,或饑餓時(shí)月旨肪動(dòng)員和分解代謝增加等情況下,肝臟酮體產(chǎn)量增加超過(guò)肝外組織氧化利用酮體的能力時(shí),血液中酮體濃度異常升高.由于酮體成分中的乙酰乙酸和13羥丁酸為酸性中間代謝產(chǎn)物,可引起酮癥酸中毒.
　　3．胰島素對(duì)蛋白質(zhì)代謝的作用 正常人在蛋白質(zhì)餐(如瘦肉)后從腸道吸收的氨基酸經(jīng)門(mén)靜脈流過(guò)肝臟時(shí),非支鏈氨基酸被肝臟攝取和利用,支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸)幾乎未被肝臟攝取和代謝而進(jìn)入體循環(huán),使循環(huán)血液中支鏈氨基酸濃度從基態(tài)增高一倍或更多,血液中的支鏈氨基酸可占總氨基酸的609／6.蛋白質(zhì)餐后血液胰島素水平升高使肌肉攝取氨基酸增加,特別是攝取支鏈氨基酸增加.肌肉攝取的支鏈氨基酸中小部分用于合成肌肉的結(jié)構(gòu)成分,大部分被分解和氧化.在肌肉蛋白質(zhì)凈合成的同時(shí),仍向血液不斷釋放出一定數(shù)量的丙氨酸和谷氨酰胺.丙氨酸可被肝臟用于糖異生,而谷氨酰胺為小腸和腎臟攝取、氧化,或形成丙氨酸再被肝臟用于糖異生.
　　在空腹或饑餓時(shí)肌肉蛋白質(zhì)分解釋出氨基酸,但肌肉不按蛋白質(zhì)的氨基酸組成比例向血液釋放各種氨基酸,而是丙氨酸占309／6左右,谷氨酰胺占200,4左右.在肌肉中大多數(shù)氨基酸(生糖氨基酸)可通過(guò)轉(zhuǎn)氨基作用形成酮酸,再經(jīng)一系列代謝形成丙酮酸而釋放入血液,再被肝臟用于糖異生；少數(shù)氨基酸(生酮氨基酸)可形成酮體.肝臟中蛋白質(zhì)分解代謝形成的支鏈氨基酸,肝臟不能把他們作為糖異生的原料應(yīng)用,需經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)郊∪獗焕?
　　增強(qiáng)蛋白質(zhì)合成和抑制蛋白質(zhì)分解的血液胰島素水平是介于抑制脂肪分解的血液胰島素水平和抑制肝葡萄糖輸出的血液胰島素水平之間.胰島素缺乏時(shí),蛋白質(zhì)分解代謝加強(qiáng),生成較多的丙酮酸,使肝臟糖異生增加和肝臟葡萄糖輸出增加,是高血糖癥的原因之一.