調(diào)控細(xì)胞周期的因子包括Cyclin,CDK激酶,CDK抑制因子,生長(zhǎng)因子,癌基因與抑癌基因編碼產(chǎn)物等
環(huán)境因子：離子輻射,化學(xué)物質(zhì)作用,病毒感染,溫度變化,PH變化
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2.3 Regulation Mechanism of Cell Cycle
》Cyclin-CDK－－調(diào)控細(xì)胞周期的引擎：不同的周期蛋白與不同的CDK結(jié)合,構(gòu)成不同的Cyclin- CDK ；不同的Cyclin- CDK在不同的時(shí)相表現(xiàn)活性,影響不同的下游事件.
2.3.1 G1 /S的轉(zhuǎn)化
》G1期,在生長(zhǎng)因子的刺激下,cyclin D表達(dá),并與CDK4、CDK6結(jié)合,使下游的蛋白質(zhì)如Rb磷酸化,Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F,促進(jìn)許多基因的轉(zhuǎn)錄,如編碼cyclinE、A和CDK1的基因.
》G1-S期,cyclinE與CDK2結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞通過(guò)R點(diǎn)進(jìn)入S期CyclinE的抗體能使細(xì)胞停滯于G1期.
－CylinE-CDK2與p107和E2F結(jié)合成復(fù)合物,激酶可以催化p107磷酸化,使之失去對(duì)E2F的一直作用,從而促進(jìn)G1/S轉(zhuǎn)化和DNA復(fù)制相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄；
－ CylinE-CDK2激酶直接參與中心體復(fù)制的起始調(diào)控.
2.3.2 S期,DNA當(dāng)且僅當(dāng)復(fù)制一次
S期主要的CDK激酶為CyclinA-CDK2,它的活化為DNA復(fù)制所必需.抗CyclinA抗體注射到細(xì)胞中可抑制DNA合成.
－使DNA復(fù)制因子RF-A磷酸化,使其活性增強(qiáng)；
－也可以與p107和E2F結(jié)合成復(fù)合物,進(jìn)而影響其功能.
基本機(jī)理：
》真核細(xì)胞復(fù)制起始點(diǎn)為是ARS（自主復(fù)制序列）.在整過(guò)細(xì)胞周期中,復(fù)制起始點(diǎn)上結(jié)合有起始識(shí)別復(fù)合體（Origin recognition complex, ORC）,其作用就象一個(gè)停泊點(diǎn),供其它調(diào)節(jié)因子停靠.
》CDC6是其中的一個(gè)調(diào)節(jié)因子,在G1期CDC6含量提高,CDC6結(jié)合在ORC上,在ATP供能下,促進(jìn)6個(gè)亞單位構(gòu)成的Mcm復(fù)合體和其他一些蛋白結(jié)合到ORC上,形成前復(fù)制復(fù)合體（pre-replicative complex,pre-RC）,Mcm實(shí)際上就是DNA解旋酶（helicase）.
》S-CDK觸發(fā)pre-RC的啟動(dòng),同時(shí)阻止了DNA再次進(jìn)行復(fù)制,因?yàn)镾-CDK將CDC6磷酸化,使其脫離ORC,磷酸化的CDC6隨后被SCF參與的泛素化途徑降解；
》S-CDK還可以將某些Mcm磷酸化,使其被輸出細(xì)胞核.其它一些CDK也參與阻止pre-RC的再次形成,從而保證了DNA的復(fù)制當(dāng)且僅當(dāng)一次.
》Mcm被認(rèn)為是“DNA復(fù)制執(zhí)照因子”,在M期核膜破裂時(shí)與染色質(zhì)接觸,結(jié)合；經(jīng)G1進(jìn)入S期,隨著DNA的復(fù)制”執(zhí)照“在核內(nèi)減弱并消失；到達(dá)G2期細(xì)胞核不再含有“執(zhí)照”,故DNA復(fù)制不能再起始.
2.3.3 G2/M期轉(zhuǎn)化
G2/M期的轉(zhuǎn)化和CDK1-cyclinB激酶密切相關(guān).
CDK1-cyclinB激酶,即MPF=p34cdc2（或p34cdc28）+clyclin B.
》cdc2蛋白在細(xì)胞周期中含量穩(wěn)定,而CyclinB的含量呈周期性變化,故CDK1-cyclinB激酶活性呈周期性變化,在G2期晚期階段達(dá)到最大值并持續(xù)到M期的中期階段.
CDK1-cyclinB激酶使底物蛋白磷酸化,從而啟動(dòng)細(xì)胞從G2期進(jìn)入M期的相關(guān)事件：如
－如將組蛋白H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮；
－核纖層蛋白磷酸化使核膜解體；
－p60c-src磷酸化,使細(xì)胞骨架重排（紡錘體裝配）；
－核仁蛋白磷酸化,核仁解體.
CDK1-CyclinB的激活
CDK1和CyclinB形成復(fù)合物（G2期）只是CDK激活的條件之一,它的活性還受到其他幾種酶的調(diào)節(jié)：
－wee1將cdc2的Thr14和Tyr15磷酸化 ,抑制其活性；CDK活化激酶（CDK1 activating kinase ,CAK）將cdc2的Thr161磷酸化,這種磷酸化能最大激活其活性.但只要Tyr15處于磷酸化狀態(tài),其活性就被抑制.此時(shí),這種沒(méi)有活性的CDK1-CyclinB復(fù)合物即為 pre-MPF.
－M期,磷酸酶Cdc25使cdc2的Thr14和Tyr15去磷酸化,復(fù)合物激活.
－這種機(jī)制保證了CDK-cyclin能夠不斷積累,然后在需要的時(shí)候突然釋放
2.3.4 M期由中期向后期轉(zhuǎn)化
》在中期當(dāng)MPF活性達(dá)到最高時(shí),激活后期促進(jìn)因子（anaphase promoting complex APC ）,APC介導(dǎo)cyclinA、CyclinB通過(guò)“泛素化途徑（ubiquitination pathway）”選擇性地被降解,CDK1活性喪失,在前期被CDK1磷酸化的蛋白質(zhì)去磷酸化；
》同時(shí),APC還介導(dǎo)后期抑制因子Anaphase Inhibitors（維持姐妹染色單體粘連, 抑制后期啟動(dòng)）的降解,促使細(xì)胞周期由中期向后期轉(zhuǎn)化.
泛素化途徑的蛋白質(zhì)降解過(guò)程
泛素（ubiquitin,Ub）由76個(gè)氨基酸組成,高度保守,普遍存在于真核細(xì)胞,故名泛素.共價(jià)結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被蛋白酶體識(shí)別和降解,這是細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑.
》M-Cyclin的N端有一段序列與其降解有關(guān),稱(chēng)破壞框(destruction box).
過(guò)程：
1、在ATP供能的情況下,Ub的C端和E1（泛素激活酶）的cys殘基形成硫酯鍵而共價(jià)結(jié)合,形成E1-Ub復(fù)合物,Ub被激活；
2、E1-Ub復(fù)合體將Ub轉(zhuǎn)移到E2（泛素結(jié)合酶）的Cys殘基；
3、E2在E3（泛素連接酶）共同作用下,將Ub轉(zhuǎn)移到靶蛋白的Lys殘基,其他Ub分子相繼與前一個(gè)Ub分子的Lys殘基相連,形成一個(gè)多聚泛素鏈（即泛素化）；
4、泛素化的靶蛋白被蛋白酶體（proteosome）降解,Ub解聚為單體以重新利用.
》E3（泛素連接酶）通常是一種復(fù)合物,由多亞基構(gòu)成.參與細(xì)胞周期調(diào)控的E3至少有兩類(lèi)：
－APC（至少由八個(gè)亞基構(gòu)成）,負(fù)責(zé)將Ub連接到M期Cyclin(A、B)上,促使中期向后期轉(zhuǎn)化；
－SCF（skp1-cullin-F-box protein,三個(gè)蛋白構(gòu)成的復(fù)合體）負(fù)責(zé)將Ub連接到G1/S期Cyclin（如CyclingD、E,使之在S期降解）和某些CKI上.
》紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)（Spindle assembly Checkpoint）的機(jī)制：
－動(dòng)粒上裝配有Cdc20 和Mad2蛋白.Cdc20是APC的正調(diào)控因子；Mad2和Cdc20結(jié)合能抑制Cdc20的活性；當(dāng)動(dòng)粒微管沒(méi)有捕獲全部動(dòng)粒時(shí),就無(wú)法激活A(yù)PC（中期不能向后期轉(zhuǎn)化）；
－動(dòng)粒全部被動(dòng)粒微管捕獲后,Mad2從動(dòng)粒上消失,對(duì)Cdc20的抑制解除,促使APC活化降解Mcyclin.
瑞典皇家科學(xué)院10月6日宣布,將2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予以色列科學(xué)家阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科和美國(guó)科學(xué)家歐文·羅斯,以表彰他們發(fā)現(xiàn)了泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解.
2.3.5細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的負(fù)調(diào)控
》細(xì)胞至少可通過(guò)兩種不同機(jī)制阻遏細(xì)胞周期的運(yùn)轉(zhuǎn)：
1、周期調(diào)控系統(tǒng)組分停止合成：如G0細(xì)胞,大部分Cyclin和Cdk都消失,這在多細(xì)胞生物尤其明顯.
2、CDK抑制物（CDK inhibitor, CDKI或CKI）,阻止Cyclin-Cdk復(fù)合物的裝配或活性；