“MHC是種復(fù)合休,一種抗原的基因群,全稱為主要組織相容性復(fù)合體,即指某一染色體上一群緊密連鎖的基因群.”
第二節(jié) MHC抗原
一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)
1987年Bjorkman等首先借助X線晶體衍射技術(shù)弄清了HLA-A2分子的立體結(jié)構(gòu).其后,其它HLA-Ⅰ、Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)的研究也取得了進(jìn)展,從而對(duì)這些分子的生物學(xué)功能提供了較確切的解釋.
（一）HLA-Ⅰ類分子
所有的HLA-Ⅰ類分子均含有二條分離的多肽鏈,一條是由MHC基因編碼的α鏈或稱重鏈（44kD）.根據(jù)對(duì)HLA-A2和Aw68分子的晶體結(jié)構(gòu)分析,Ⅰ類分子可分為四個(gè)區(qū)：（圖5-5）：①氨基端胞外多肽結(jié)合區(qū)：該區(qū)由二個(gè)相似的各包括90個(gè)氨基酸殘基的片段組成,分別稱為α1和α2.該功能區(qū)含有與抗原結(jié)合的部位.后者呈深槽狀,其大小與形狀適合于已處理的抗原片段,約容納8～10個(gè)氨基酸殘基.Ⅰ類分子的多態(tài)性殘基也位于該區(qū)域.②胞外lg樣區(qū)：該區(qū)又稱為重鏈的α3片段,包括90個(gè)氨基酸殘基,與免疫球蛋白的恒定區(qū)具有同源性.Ⅰ類分子與TC細(xì)胞表面CD8分子的結(jié)合部位即在α3片段.Ⅰ類分子的β鏈又稱β2微球蛋白,也結(jié)合于該區(qū).β鏈由第15號(hào)染色體的基因編碼,它不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞外.β2微球蛋白與α1、α2、α3片段的相互作用對(duì)維持Ⅰ類分子于然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達(dá)有重要意義.③跨膜區(qū)：該區(qū)氨基酸殘基形成螺旋狀穿過漿膜的脂質(zhì)雙層,將類分子錨定在膜上.④胞漿區(qū)：該區(qū)位于胞漿中,可能與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān).
圖5-5 HLA-Ⅰ類分子結(jié)構(gòu)示意圖
（二）HLA-Ⅱ類分子
所有的Ⅱ類分子均由二條以非共價(jià)鍵連接的多肽鏈（α、β）組成.二條鏈的基本結(jié)構(gòu)相似,但分別由不同的MHC基因編碼,且均具有多態(tài)性.雖然Ⅱ類分子的晶體衍射結(jié)構(gòu)尚未得到,但光譜分析已證明與Ⅰ類分子具有某種相似性.Ⅱ類分子二條多肽鏈也可分為四個(gè)區(qū),見（圖10-6）：①肽結(jié)合區(qū)：α鏈與β鏈的胞外部位均可再分為二個(gè)各含90個(gè)氨基酸殘基的片段,分別稱為α1、α2和β1、β2.肽結(jié)合區(qū)包括α1和β1片段,該二片段構(gòu)成肽結(jié)合的裂隙（cleft）,約可容納14個(gè)氨基酸殘基.Ⅱ類分子的多態(tài)性殘基主要集中在α1和β1片段,這種多態(tài)性決定了多肽結(jié)合部位的生化結(jié)構(gòu),也決定了與肽類結(jié)合以及T細(xì)胞識(shí)別的特異性和親和力.②lg樣區(qū)：此區(qū)由α2和β2片段組成,兩者均含鏈內(nèi)二硫鍵,并屬于lg基因超家族.在抗原呈遞過程中,TH細(xì)胞的CD4分子與Ⅱ類分子結(jié)合的部位即位于該lg樣非多肽態(tài)區(qū)域.③跨膜區(qū)和胞漿區(qū)：該二區(qū)與Ⅰ類分子α鏈的相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)相似.
二、HLA抗原的組織分布
各類HLA抗原的組織分布不同.Ⅰ類抗原廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面,包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞.除某些特殊血型者外,成熟的紅細(xì)胞一般不表達(dá)Ⅰ類抗原.不同的組織細(xì)胞表達(dá)Ⅰ類抗原的密度各異.外周血白細(xì)胞和淋巴結(jié)、脾細(xì)胞所含Ⅰ類抗原量最多,其次為肝、皮膚、主動(dòng)脈和肌肉.但神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)Ⅰ類抗原.Ⅱ類抗原主要表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面,如B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,激活的t 細(xì)胞等,內(nèi)皮細(xì)胞和某些組織的上皮細(xì)胞也可檢出HLA-Ⅱ抗原.另外,某些組織細(xì)胞在病理情況下也可異常表達(dá)Ⅱ類抗原.Ⅰ、Ⅱ類抗原主要分布在細(xì)胞表面,但也可能現(xiàn)于體液中,血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已檢出可溶性HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原.HLA-Ⅲ類抗原一般指幾種補(bǔ)體成分,它們均分布于血清中.
三、HLA抗原表達(dá)的調(diào)控
在各類型細(xì)胞表面HLA分子表達(dá)與否以及表達(dá)的密度,可以受不同的因素調(diào)節(jié).一般認(rèn)為,調(diào)控HLA分子表達(dá)的主要環(huán)節(jié)是轉(zhuǎn)錄速率.可能影響HLA分子表達(dá)的因素有：①組織細(xì)胞的分化階段：HLA分子是造血干細(xì)胞和某些免疫細(xì)胞的分化抗原,在細(xì)胞分化、成熟的不同階段,各類HLA抗原的表達(dá)可有改變.例如HLA-DQ分子是人單核細(xì)胞的成熟標(biāo)記；Ⅱ類抗原僅表達(dá)在激活的T細(xì)胞表面.②某些疾病狀態(tài)：某些傳染性疾病、免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病以及腫瘤均可影響HLA抗原表達(dá).如AIDS病患者單核細(xì)胞HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)明顯減少,某些腫瘤細(xì)胞表面HLA-Ⅰ類抗原表達(dá)減少.③生物活性物質(zhì)：某些細(xì)胞因子,例如三類干擾素（α、β、γ）以及TNFα、THFβ均可增強(qiáng)不同類型細(xì)胞HLA-Ⅰ類抗原表達(dá)；具有Ⅱ類抗原誘生能力的細(xì)胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-6及GM-CSF等.此外,某些激素、某些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽也可影響HLA分子表達(dá).
HLA分子在免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中是一類關(guān)鍵的分子,故各種因素對(duì)HLA分子表達(dá)的調(diào)控可能是體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分.同時(shí),受各種調(diào)節(jié)因子的影響,HLA分子的異常表達(dá)也參與某些疾病的發(fā)病機(jī)制.